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制药机械常用不锈钢资料的选用

  发布时间:2021-09-14 01:48:01 | 来源:bob官方网站登录入口 作者:bob综合客户端app

  从GMP和制药工艺对设备资料挑选的要求下手,侧重对制药设备中常用不锈钢选用作了探 讨,并结合对此进行了论述。一同,简述了非金属资料的选用准则。 尽管我国制药设备产品经多年的开展,其运用也现已适当老练,但制药企业的设备 办理与收购人员对制药设备资料挑选概念仍处于含糊状况,特别是对金属资料的挑选更为扑 朔迷离。认为选了316L 质料便是契合了GMP,这个过错的观念在我国甚至国外相关人士有 必定的的沉积。尽管,笔者撰写过此类文章,人们对此有所改观,但仍有部分业内人士仍沉 溺于此,这是对GMP 的一种误解,其也与GMP 内含所相悖的。 (1)GMP(98 第32条认为:“与药品直触摸摸的设备外表应光亮、平坦、 易清洗或消毒、耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品。”第34 条认为:“„„储罐 和运送管道所用资料应无毒、耐腐蚀。„„打针用水储罐的通气口应装置不掉落纤维的疏水 性除菌滤器。” (2)GMP(98 版)附录2 第一节3 条认为:“洁净室(区)内应运用无掉落物、易清洗、易消毒的卫生东西„„。”第二节3 款认为:“与药液触摸的设备、容用具、 管路、阀门、运送泵等应选用优质耐腐蚀质料,„„。过滤器材不得吸附药液组份和开释异 物。制止运用含石棉的过滤器材。” 再看美国cGMP3 中21165 条(a)款,其认为:“设备外表与组份、中心物料或药 品触摸时应不起反响,无吸着、吸附效果,以不致改动药品的安全性、辨别特征、含量(或 效价)、质量或纯度而使之超出法定或其它既定要求。” 能够说,查遍GMP 相关文件均未见到制药设备选材的强制性条文,GMP 对制药设备 选材只作了定向的规则,而没有作详细的规则。尽管,在《药品出产验证攻略》4 这本国内 权威性的专著中,对一些出产进程中设备和管道的选材作了若干陈说,如相似打针用水管路 质料为316L,其是有的放矢,而不是一遇到制药设备与物料直触摸摸的质料便是316L 这样 叙说的,况且此书的前言中清晰标明“是一本验证作业方面的指导性东西书,不具有法规性 的验证规则4。”这说明:GMP 对制药设备选材只作定向性的规则。 人们在注重制药设备资料应“易清洗或消毒、耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸 附药品”的一同,更不要忘记另一个选材准则,这便是不溶性微粒的有用操控。 在药品中微粒大致有尘粒、金属或其它微粒,微粒的存在直接影响药品质量,危及 人们的生命安全。很多临床资料标明,如药品被7-2μ 的尘粒污染了,尤其是静脉打针用药,能够导致热原反响、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等,严峻的会致人死命4。因此, 我国药典1985 年初次对输液不溶性微粒作出限制,规则每毫升中大于或等于10μ 的粒子不得超越50 个,大于或等于25μ 一同,文献4中也清晰指出:无菌性及不溶性微粒的污染是无菌质料药差异于非无 菌质料药的两大首要特征,也是出产工艺中与操控的最重要项目之一。不溶性微粒的污染的 操控在无菌质料出产中最难操控的一项目标,每个无菌产品的不溶性微粒有必要是在必定的范 围内,即大于10μ 以下4。所罗列的不溶性微粒的来历在出产进程中有四个方面,即公用设施体系、操作体系、 工艺物料体系以及设备或用具体系。其间设备或用具体系不溶性微粒操控的要害与质料选用 密切相关,有部分物料在质料外表作高速触摸时,根据质料外表硬度低而发生必定量的金属 微粒,如像316L 不锈钢外表硬度相对软,物料高速运动与相对软的质料外表触摸必定发生 金属微粒。为了确保不溶性微粒污染的数量就有必要严格操控各个相关环节,特别是资料的选 用尤为重要。 在金属资猜中,奥氏体不锈钢是制药设备产品运用最为广泛的质料,常见的种类有 316L(00Cr17Ni14Mo2)、316(0Cr17Ni12Mo2)、304L(00Cr19Ni11)、304(0Cr19Ni9) 及1Cr18Ni9Ti(俗称18-8),它们的一同特色便是具有耐蚀性和较好的耐热性。这些奥氏 体不锈钢的共性是耐蚀,而其“耐蚀”性是相对的,其是指在必定的外界条件和必定的腐蚀 介质中具有高的化学稳定性的特性。可是,此类奥氏体不锈钢在某些介质状况下运用时,就 会发生晶间腐蚀、点蚀等类型的腐蚀,特别是在含Cl-介质中极易发生腐蚀,一般选用超低 碳或低碳的办法处理(即选316L 或304L)。但是,超低碳不是处理此类腐蚀的底子办法, 还与其它要素有关。 需指出的超低碳奥氏体不锈钢在制药设备产品易发生的三个问题:(1)当介质中 Cl-含量超越必定值时,即便是超低碳奥氏体不锈钢照样会腐蚀;(2)当介质中Cl-含量少 量时,因为加工与处理不妥,超低碳奥氏体不锈钢也会腐蚀;(3)超低碳奥氏体不锈钢由 量的削减,使得其归纳机械性目标也相对较低,特别是外表硬度相应低,在高速与物料运转中易发生不溶性微粒。 因此,人们要留意到316L 不是不腐蚀的不锈钢,也不是没有金属微粒发生的质料, 更不要认为选了316L 就必定契合GMP 31、奥氏体类不锈钢的腐蚀及避免奥氏体类不锈钢常见的腐蚀有晶间腐蚀和点蚀二类,其腐蚀机理5:一是晶间腐蚀。 当奥氏体不锈钢在制作和焊接时,加热温度和加热速度处敏化温度区域时,资猜中过饱和碳 就会在晶粒鸿沟首要分出,并与铬结合构成碳化铬,此刻碳在奥氏体内的分散速度比铬分散 速度大,铬来不及弥补晶界因为构成碳化铬而丢失的铬,成果晶界的铬含量就随碳化铬的不 断分出而不断下降,构成所谓的贫铬区,使电极电位下降。当与含Cl-等腐蚀介质触摸时, 就会引起微电池腐蚀。尽管腐蚀仅在晶粒外表,但却敏捷深化内部构成晶间腐蚀;二是点蚀。 资料与含Cl-等腐蚀介质触摸时,Cl-在资料钝化膜的缺点当地,如夹杂物、贫铬区、晶界、 焊缝热影响区或位错等处,侵入钝化膜,与金属离子结合构成强酸盐而溶解钝化膜,Cl-使 膜发生缺位损坏,构成“钝化-活化”微电池,发生点状腐蚀,腐蚀电流使质料发生穿孔。 影响奥氏体类不锈钢腐蚀的要素:(1)介质氯离子。Cl-含量应操控在必定值(详 细可查相应资料腐蚀手册),对Cl-含量超值时选用超低碳奥氏体不锈钢应慎而慎之。在国 家规范《钢制压力容器》(GB150-98)中,对不锈钢容器水压实验的水的氯离子含量要求不 能大于25ppm(1ppm 为百万分之一),由此可见,连水压实验对氯离子的要求都这么严苛6, 可见制药设备产品就更不用谈了。(2)晶间腐蚀影响要素7。当温度在敏化区域外,碳原 子不可能构成晶界的贫铬。只要当温度在敏化区内加热温度梯度联系,会构成贫铬区域。此 外,还与其含碳量有关,含碳量越多其分散量越多,碳化物构成量也越多,使得晶间腐蚀倾 向进入晶界的深度加大,然后引起晶间腐蚀。(3)点蚀影响要素7。有文献实验证明,含 铬量添加,就不会发生点蚀。但含铬量对晶间抗贫铬无益。而添加钼的量会大大进步耐点蚀 才干,这与Cl-结成MoOCl2 保护膜有关,然后避免Cl-穿透钝化膜。 避免奥氏体不锈钢腐蚀的办法:(1)下降不锈钢中含碳量,可用低碳不锈钢或超 低碳不锈钢,可避免或削减铬的碳化物在晶间分出,然后削减或避免晶间腐蚀;(2)固溶 处理,在高温效果下使碳化物悉数溶解在奥氏体中,然后消除晶间腐蚀的倾向。一般在奥氏 体不锈钢收购时,可选用通过固溶处理的产品;(3)像316 类含Mo 不锈钢能构成保护膜, 有用地避免点蚀;(4)资料焊接时,首选主动氩弧焊,无法时用手艺氩弧焊,低电流并快 速冷却,并可用水激冷却等,削减热影响区域。然后削减或避免晶间腐蚀和点蚀;(5)酸 洗钝化处理。资料焊后需抛光,内壁作酸洗钝化处理,使资料内外表有层细密的钝化膜,能 推迟或避免Cl-穿入钝化膜而发生的点蚀现象;(6)结构规划。削减焊缝或错开组织焊缝, 对高温运用的资料要设法削减热膨胀结构,然后削减热影响或应力会集区域,然后削减这二 类腐蚀倾向。 32、奥氏体类不锈钢的不溶性微粒的讨论 在制药设备制作商与运用方中,人们在热衷于防腐蚀方面选材的一同,却忽视了一 项很重要的准则,那便是操控不溶性微粒方面的选材。纵观制药设备产品可知,有部分零件 将以高速运转状况与药物直触摸摸然后发生磨损,磨损发生的少数金属微粒将参入药物中。 例如,全能破坏机的破坏首要以颗粒与磕碰靶的冲击破坏及剪切揉捏运动,关于小 颗粒的破坏,在全能破坏机内的破坏进程中起首要效果的是颗粒与磕碰靶的冲击破坏(内齿 圈、外齿圈,外圈磕碰环)及剪切揉捏破坏,而颗粒间的磕碰破坏效果不明显。另一方面, 物料颗粒在动齿圈、定齿圈所构成的空隙处遭到激烈的剪切效果,亦是物料破坏的一大效果 要素。其进程从发生必定量磨损,这点可从文献8 中齿圈齿面的磨痕图得以证明。也有实验 从齿圈的旁边面的颗粒揉捏冲突效果而构成较深磨痕的现象可知,定、动齿圈间颗粒受剪切力 而被破坏效果剧烈频频8。正因为这种颗粒与靶板间存在着严峻的冲突剪切效果,使与物料 直触摸摸零件磨损严峻,然后发生其破坏进程的不溶性杂质和金属颗粒污染的现象。特别是 现有全能破坏机与物料直触摸摸零件均为奥氏体不锈钢(有的甚于选316L),其质料外表 硬度相对其它金属较低,而全能破坏机的动齿圈以3000~4000rpm 速度下破坏,极易发生金 属微粒,此点能够用失量称量法得验证。而无菌质料药出产对不溶性杂质和金属颗粒的操控 是有必定目标要求的,GMP 要求的是出产设备能确保产品可靠性,容不得半点不确认性。笔 者之意不是无菌质料药不能选用全能破坏机,而是视不同工况条件而定。 再如,相似于灌装容积式泵中的金属泵也会发生此类问题,有的厂商走了一条自相矛盾 的路,其选材必定是316L,而考虑到硬度不匹配,便会选用外表渗碳来进步硬度。殊不知, 碳一多则此钢材从原奥氏体晶格转变成其它晶格,也失去了其为防腐而选奥氏体钢种的初 相似于此方面的问题举目皆是,现可怕得是制作商与运用方对此没能有满意的注重,故笔者在此呼吁同行应科学地应对其。 41、根本处理准则 奥氏体不锈钢挑选的根本准则:(1)当与液体物料(也便是有Cl-分出的场合) 直触摸摸的零件,尤其是打针用水的管路,应选用316L 之类的超低碳奥氏体不锈钢;(2) 当与固体物料(也便是没有Cl-分出的场合)直触摸摸的零件,可选一般奥氏体不锈钢;(3) 当防腐与不溶性微粒操控之间相冲突时,应以首要操控目标为先,再设法妥善处理其它方面, 一同应归纳考虑选用。当不锈钢达不到上述要求时,可在其它质猜中去优选。(4)选了奥 氏体不锈钢则是防腐的初步,而不要认为就能万事大吉或契合GMP,更重要地确保加工工艺 和钝化处理等手法去可靠地应对。 42、对奥氏体不锈钢资料挑选的讨论 制药设备产品中所选用的奥氏体不锈钢的资料常有板材、管材、棒料及铸锻件,其 加工办法有冷作焊接、机加工等。在制药设备规划中,不同产品有不同的规划要求,如耐蚀、 强度、刚度、硬度(耐磨性)或机加工性等。对奥氏体不锈钢来说,则是耐蚀性、强度、刚 度及机加工性有其特色,而不能应对硬度(耐磨性)的特别要求。因此,制药设备是根据工 艺与运用而归纳性选定资料。 (1)对制药设备的奥氏体不锈钢质料挑选不光在低碳或超低碳中做文章,并且还 要充沛考虑到其它相关要素,才干真实契合GMP。从某种意义上说,其它相关要素的合理考 虑对避免不锈钢腐蚀起侧重要的效果。笔者曾作过这样的实验,在无菌液贮罐(外带夹套, 夹套内走CaCl2)的制作中,一台筒体质料选316L、另一台选1Cr18Ni9Ti,对1Cr18Ni9Ti 的制作中考虑到其它相关要素(从结构、焊接工艺、制后处理等方面加以确保),成果一台 316L 贮罐只运用了3~4 月就呈现腐蚀,而另一台1Cr18Ni9Ti 贮罐运用近二年还没呈现腐蚀 9。这说明不是选316L 奥氏体不锈钢就能契合GMP 了,也给咱们提出对不锈钢合理挑选的课 (2)人们往往注重的是产品抛光的外表粗糙度值越小越好,而忽略了酸洗钝化这一环节,这也是确保产品耐蚀的要害所在。因为,产品内壁作酸洗钝化处理,使资料内外表 有层细密的钝化膜,能推迟或避免Cl-穿入钝化膜而发生的点蚀现象。有时无法酸洗钝化时, 至少应涂有钝化膏。关于抛光,最好办法是先手艺机械抛光,终究再加电解抛光,这办法的 长处:1)能够将机械抛光时的粉末和金属表层一同除掉;2)外表滑润,外表积大大减小, 使得清洗效果更好;3)假如存在凹坑或焊接缺点,通过电解抛光后,一望而知,能够进行 修补;4)电解抛光能够在外表构成非常好的钝化膜,使其耐蚀性得到大幅度进步;5)消除 机械抛光发生的剩余应力部分。 如打针用水的管路,其运用条件是长时间保温且需蒸汽灭菌,国内厂家在装置管路时, 因为选用抛光管,所以在考虑到主动氩弧焊的一同,不要忘记焊后酸洗钝化工艺。 (3)上述提及的全能破坏机首要零件资料的挑选,笔者观念应根据不同状况而归纳考 虑做出合理挑选,在耐蚀与不溶性微粒操控方面有其挑选要点。首要考虑二点:一是,被粉 碎物料的硬度,一般中西药材的莫氏硬度在1-2 间。当被破坏物料莫氏硬度挨近1 时,可选 用18-8 钢;当被破坏物料莫氏硬度挨近1-2 时,可选用不锈钢外表硬度处理或选用9Cr18Mo 等其它资料;当被破坏物料莫氏硬度挨近或大于2 时,应考虑改用气流破坏方式。二是,在 严格操控不溶性微粒要求下,制作商应积极地与运用方交流,根据URS 对与物料直触摸摸零 件选材方面做出规划承认(DQ)陈述,DQ 的根据是磨损性实验,以确认破坏物料运转中产 生微粒是否在这一工艺目标内。 (4)现在已很少听到对压片机冲杆和冲模选材时要用316L 说法了,而压片机的冲 杆和冲模的规划要求外表HRC45,综揽国内外压片机冲杆和冲模的选材皆在Cr12MoV、 Cr12、9Cr18Mo、W18Cr4VCo5、5CrW2Si 和CW6Mo5Cr4V3 等钢中挑选,这是根据压片机冲杆 和冲模平常直接接接的物料是粉剂,即平常无Cl-等腐蚀介质条件的发生。倘如,冲杆选用 316L 的话,运用不久就会发生冲杆“丢棱”与受阻现象,引起片重差错超支与无法正常运 行。这一比如说明晰有时选材不用定是奥氏体不锈钢,在考虑防腐与硬度时,应权衡利弊, 这或许对上述全能破坏机进行归纳选材的一种学习。 (5)粉针剂出产中,分装机的计量螺杆运用条件是粉剂,长时间在无Cl-等腐蚀介 质条件中运用(只要灭菌,短时且速烘干在外),其资料选316L 仍是1Cr18Ni9Ti 质的强度、刚度与机加工性来看,1Cr18Ni9Ti比316L 要好。从机加工来看,316L 难以车削 (易粘搭),特对加工细长型螺杆来说难以做到既确保螺杆外表的粗糙度,又能确保其形位 公役,再者,用316L 制的螺杆易曲折发生不同轴度。笔者对进口分装机的螺杆用1Cr18Ni9Ti 克己螺杆替代国外316L 的螺杆已运用十多年,均无腐蚀现象发生。 (6)膏体灌装机的换向转阀,在确保密封不走漏的前提下,其阴转子和阳转子锥 体应有杰出的匹配性,在二者重复间歇性反转时其应要有必定的硬度差,一般选用的奥氏体 不锈钢,但余下的问题是怎样处理二者硬度差的装备?国外产品其能用冷作硬化工艺添加奥 氏体不锈钢硬度,而国内无法处理。有的制作厂商用热处理办法或用涂硬铬层办法,前者会 发生腐蚀且膏体变色,后者久用后掉落发生不溶性粒子。此刻,阳转质料在现有条件下只能 在非金属资猜中选用。 (7)地道烘箱和百级层流烘箱(蒸汽灭菌箱在外)的内腔体选材,药厂常会给制 造商提出用316L 的要求,按笔者观点好像高了一点,因为其效果是蒸腾水分或加热灭菌, 不会长时间处Cl-等腐蚀介质条件中运用,要发生奥氏体不锈钢二大腐蚀的概率极低,故选用 304 质料已满意。 制药设备产品除金属资料外,还有必定的非金属资料,其大致有塑料、橡胶、陶瓷 等其它资料,还有保温与过滤资料。在选用时,大致需契合这一准则:无毒性与耐腐蚀,具 体表现为运用无掉落物、与药物触摸时起反响,无吸着、吸附效果,且不致改动药品的安全 性、辨别特征、含量(或效价)、质量或纯度而使之超出法定或其它既定要求。 51 对塑料类资料的选用 在满意上述准则前提下,还要留意消毒(灭菌)时的不变形,进货资料质保书至少 应有食品级的确保。制药设备产品常选用的塑料资料为:(1)油尼龙(己内酰胺,参加油 剂的铸造型尼龙)、尼龙(NY,常用尼龙1010 等)、聚丙烯(PP,特别是增强性或复合性)、 丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚甲醛(POM)等其它卫生级工程塑料,一般运用在不与药 品直触摸摸的场合(有时也用在与固体制剂与粉体直触摸摸场合),与药包材外部触摸作为 运送零件。(2)聚四氟乙烯(PTFE)等资料也可运用在与药品直触摸摸的场合。 52、对橡胶资料的选用 在满意上述准则前提下,还要留意可消毒(灭菌)性(即不变形),进货资料质保 书至少应有卫生级(或医用)的确保,常有硅橡胶,可运用在与药品直触摸摸的场合。 53、对过滤资料的选用 在满意上述准则前提下,还要留意资料为不掉落纤维、不得吸附药液组份和开释异 物,制止运用含石棉的过滤器材。 对制药设备资料挑选选材可作如下小结:(1)制药设备选材是归纳性的,既要从 避免腐蚀视点动身,又要统筹不溶性微粒操控等方面要求;(2)GMP 只提出制药设备选材 的要求,在遵从GMP 准则下又要归纳考虑到相应工艺的详细要求与特别点,更要针对不同使 用条件合理用材;(3)在合理选材的一同,更要归纳考虑制作加工等其它环节。

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